仑伐替尼在晚期肝癌的疗效与索拉非尼相似

Lancet. 2018 Feb 9, DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-130207-1/fulltext)

不知道为什么仑伐替尼（lenvatinib）的官方的中文名为什么会叫做“仑伐替尼”，而不是民间广泛使用的“乐伐替尼”，这让我有些费解。不会是名字被抢注了？仑伐替尼也是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点与索拉非尼相似，也是VEGF受体，此外还靶向FGF受体、PDGF受体、RET和KIT等靶点。目前已经批准用于甲状腺癌和肾细胞癌。

这项研究（REFLECT研究）的结果在去年5月的ASCO会议上公布了，但是完整的结果到现在才发表出来，等得我好心焦。今年1月份发表在 The Lancet_上的肝细胞癌的seminar30010-2/fulltext)，提到了这篇文章已经被 _The Lancet 接受后，我在Google上多次检索了这篇论文的发表进度，直到昨天孙老师把这篇文章proof分享给了我。

这是一个非劣效设计、开放标签、随机对照的3期临床研究，将仑伐替尼与索拉非尼做头对头的比较，非劣效边界是1.08。可能是介入索拉非尼是标准治疗，而仑伐替尼在民间肝癌患者中的口碑不错，这个研究还是进展得很顺利的。虽然横跨了20个国家和地区的154个中心，但仅仅使用2年多一点时间就完成了954例患者的入组。这些患者按照1：1的比例接受仑伐替尼或索拉非尼口服。仑伐替尼的口服剂量根据体重区分，体重60 kg及以上的患者每日使用12mg；60kg以下，则每日使用8mg。索拉非尼则使用标准剂量，400mg bid。

主要终点方面，仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位生存期（OS）分别为13.6月和12.3月，HR=0.92，95% CI：0.79-1.06，这个置信区间未覆盖非劣效边界的1.08，达到了非劣效的终点；同时也没有发现仑伐替尼在OS这个终点上优于索拉非尼。简单地讲，仑伐替尼的疗效与索拉非尼相似。

在OS的亚组分析中，在几个亚组的患者中，在统计学上，仑伐替尼接近优效，也就是说仑伐替尼组的OS可能会优于索拉非尼（HR的95% CI上限在1.05以内），这包括亚太地区患者、乙肝相关肝癌、合并门脉癌栓和/或肝外转移及后续接受抗肿瘤治疗的患者（仑伐替尼的患者更有可能接受后续的潜在根治性的治疗？）。在国内的一些学术会议上，卫材公司的员工或者研究者门也津津乐道于这些亚组分析的结果。

在疗效的次要研究终点上，仑伐替尼组的肿瘤反应率等衍生指标均优于索拉非尼组。值得注意的是，两组患者客观缓解率（ORR）分别为24.1%和9.2%（研究者评估）。仑伐替尼的ORR的数值相当醒目，而nivolumab的2期临床试验中，ORR也只有17%。而索拉非尼的ORR又明显高于它自己的两项3期研究（几乎为零），这就显得很怪异。而在设置盲性的独立影像学评估中，这些数据则更高。如果真能达到接近1/4的ORR，则会有一批服用仑伐替尼的患者可望得到转化，接受根治性的治疗方式。

仑伐替尼的副作用谱跟索拉非尼相似，但排名有差别，仑伐替尼的主要副作用为高血压、腹泻、厌食、体重减轻，索拉非尼则为手足皮肤反应、腹泻、高血压和食欲下降。

非劣效和开放标签的设计，成为了这个重要研究最主要的缺陷。因为这项研究受到了卫材的资助，对于服用竞品索拉非尼的患者的管理，我个人觉得很难做到全心全意，甚至会有些松散。在药物暴露时间上，索拉非尼只有3.7月，而索拉非尼的SHARP研究中，虽然入组的患者更为晚期，但暴露时间为5.3月，BRISK-FL（brivanib vs 索拉非尼在晚期肝癌的3期临床试验，该实验设置了盲法）研究中则为4.1月，这些暴露时间都长于3.7月。同期配发的评论30208-3/fulltext)也表示了相似的担忧。

开放标签的研究也可能会出现一些偏向，在存在主观因素的终点事件——ORR——的评估上，仑伐替尼显著优于索拉非尼，但客观的终点事件——OS——上，两者之间却无统计学差异。其实两个口服药物完全可以设置成盲性的研究，但作者在文中解释，说是为了受试者的安全，这个解释非常牵强，例如，在BRISK-FL研究中，研究者就使用了盲法。

整体而言，我相信仑伐替尼的在OS上的获益与索拉非尼类似，可能会比后者有更优的ORR，但这个开放标签的研究总归说服力差了一些。

Full citation:  Kudo M, et al. **Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet **2018