最近几年，我都会把ASCO年会中肝癌相关的摘要找过来通读一遍，并筛选一些我认为比较重要的研究进展做一下读书笔记，也顺便分享出来。今年是肝癌研究的“大年”，好几项临床研究的结果值得重点关注，并且有一项胆管癌的研究我觉得是可改变临床实践级别的。其中，最值得关注的就是pembrolizumab作为晚期肝癌二线治疗的3期临床试验的结果的详细披露。
Pembrolizumab作为晚期肝癌二线治疗的随机对照试验（KEYNOTE-240）
跟Opdivo一样，Keytruda（pembrolizumab/可瑞达）被FDA批准用于晚期肝癌的二线治疗是基于单臂的2期临床试验的结果（KEYNOTE-224），因此随机对照设计的3期研究还是非常有必要的。KEYNOTE-240的结果早早就被默沙东给公布了，但这一次是在会议上完整报告研究结果，预计会备受关注。
该研究入组了413例索拉非尼治疗进展或不能耐受的肝癌患者，按照2：1的比例随机接受Keytruda或安慰剂治疗。在随访了13.8月之后，Keytruda显著提高了患者OS（HR=0.78，单边P=0.0238）和PFS（HR=0.78，单边P=0.0209）。尽管两个P值都小于0.05，但是可能因为中间揭盲消耗了P值的原因，在统计学上都没有达到预设的统计学上的显著性意义。这样一来，对这项研究的结果的解读显得比较困难。但整体而言，Keytruda可以推迟肿瘤进展、延长患者生存，但因为未达到预设的统计学终点，这个结果能不能被FDA认可就是他们的事情了。在次要终点方面，两组的肿瘤客观缓解率（ORR）分别为16.9%（与KEYNOTE-224相似）和2.2%（P=0.00001），并且Keytruda组的肿瘤缓解持续时间（DOR）达到了13.8月。虽然这个研究的结果未达到预设的统计学差异，但Keytruda依然可以作为晚期肝癌治疗的二线选择。
Opdivo在晚期肝癌的2期临床试验（CheckMate 040研究）：未讲完的故事
在CheckMate 040研究中，还有没有一部分讲完的故事。除了已经报道的nivolumab（Opdivo）在晚期肝癌的单用时的疗效，还有Opdivo与ipilimumab（CTLA4抑制剂）联用的数据。148例晚期肝癌患者被随机分成3组，接受不同剂量的nivolumab和ipilimumab治疗。整体而言，两者联用可以获得更高的肿瘤缓解率，ORR达到了31%（7例患者达到了CR），这个数据被nivolumab单用（14%）高了一倍，并且三种不同的用药剂量的ORR均相似。DOR达到了17月，DCR为49%，2年生存率40%。两者联用的3级以上的副作用发生率37%，但只有5%的患者因为副作用停药。
卡瑞利珠单抗（SHR-1210）联合化疗在晚期肝癌（肝细胞癌和BTC）的应用
这是秦叔逵教授主持的一项国内多中心的2期临床研究，评价的是恒瑞公司的卡瑞利珠单抗联合化疗在晚期肝细胞癌和BTC中的疗效。化疗方案的选择是FOLFOX4或者GEMOX，摘要没有明确说，应该是这两个方案分别倾向于对应于肝细胞癌或BTC。对于34例可评估的肝细胞癌患者，ORR为26.5%，超过了以往报道的卡瑞利珠单抗单独应用的结果；但在43例BTC患者中，ORR比较一般，只有7.0%。
BCLC B期的中期肝癌病人的标准治疗是介入治疗，这项来自于我们医院肝肿瘤内科的单中心的随机对照研究表明，对于超米兰标准的BCLC B期患者，介入基础上增加射频消融治疗可以进一步提高患者生存期（29月 vs 18月，P=0.008），同时联合治疗组的TTP和ORR也显著优于介入单用组。
对比早期肝癌手术和射频消融疗效的随机对照研究都来自于国内，并且都是单中心的研究，现在终于来了一项来自于日本的多中心的临床试验（SURF研究）。这项研究入组的肝癌患者的标准是，肿瘤少于3枚，并且肿瘤直径不超过3cm，按照1：1的比例接受手术切除或者射频消融。研究一共入组了293例患者。目前已经产生了无复发生存期（RFS）的数据，手术组和射频组的3年RFS相似，分别为49.8%和47.7%（HR=0.96，P=0.793），而OS数据还没有成熟。这项研究入组的患者的肝癌患者更为早期，获得数据也不同于以往的单中心研究。以往的研究显示，手术组的RFS比射频稍好，而这项研究中两组的RFS相似。
晚期肝癌：索拉非尼+XELOX化疗（SECOX） vs 索拉非尼单用
索拉非尼是晚期肝癌标准治疗，在此基础上增加任何治疗都不能进一步提高疗效，这项来自于香港的2期随机对照研究也不能幸免。他们研究的是在索拉非尼基础上增加奥沙利铂+卡培他滨化疗（SECOX），与单用索拉非尼对比。研究总共入组了46例未经治疗的肝癌患者，研究发现，SECOX方案不延长TTP（3.2月 vs 2.8月，P=0.77），也不能延长OS（7.1月 vs 12.5月，P=0.29）。在索拉非尼的基础上增加任何治疗都跪了，除了近期来自中国的一项单中心研究。
抗血管生成治疗+PD-L1抗体在晚期肝癌的1b期临床试验（VEGF Liver 100研究）
这是Kudo教授主持的一项单臂的多中心的1b期研究，评估的是阿西替尼（VEGFR2抑制剂）联合avelumab（PD-L1抗体）在晚期肝癌的安全性和疗效。因为这个药物组合在晚期肾癌的3期研究结果发表在NEJM杂志上，同时这个组合也已经被FDA批准用于晚期肾癌，所以这项研究预计会受到较多的关注。在中期分析中，共入组了22例未接受治疗的晚期肝癌患者。安全性跟其他同类药物差别不大，ORR达到了13.6%（RECIST标准）或31.8%（mRECIST标准），肿瘤缩小的比例分别是68.2%和72.7%（对应于这两个标准），OS的数据目前还没有成熟。抗血管生成治疗联合PD-1/PD-L1抗体的治疗目前成为了多种肿瘤治疗的热门之选，备受瞩目的LEAP 002研究正在评估仑伐替尼+可瑞达 vs 仑伐替尼单用的疗效，刚刚开始入组病人，但我们已经迫不及待看到研究结果了。
其他研究还有，可手术切除肝癌的PD-1抗体的新辅助治疗，4/14的病人获得病理学的完全缓解（其中2例是nivolumab单用，2例是nivolumab联合CTLA4抑制剂）。
胆道系统肿瘤（BTC****）也有不少亮点。
这项研究应该可以改变临床实践。BTC的治疗目前只有吉西他滨+铂类（顺铂或奥沙利铂）化疗一个选择，但在一线化疗耐药之后，就没有了别的选择。现在终于有了一个二线治疗的方案：mFOLFOX。这是一个英国多中心的临床试验，入组的是接受过吉西他滨+顺铂化疗但治疗进展的患者，一共入组了162例患者，按照1：1的比例接受mFOLFOX方案化疗或仅仅最佳支持治疗。在随访出现了150个OS事件后，mFOLFOX方案可以显著延长患者的生存期，两组患者的中位生存期分别是6.2月和5.3月，半年和1年生存期分别为50.6%、25.9%对35.5%、11.4%（HR=0.69，P=0.031）。FOLFOX方案我们也相对熟悉，治疗耐受性不错，副作用也不算大。英国人对BTC的全身治疗的探索很多，近期刚刚发表的BTC术后卡培他滨化疗（BILCAP研究）也是出自英国的多中心临床试验。
瑞戈非尼作为BTC二线治疗的随机对照研究结果（REACHIN）
瑞戈非尼目前是晚期肝细胞癌的标准二线治疗之一，但这项研究（REACHIN）评价的是瑞戈非尼作为晚期BTC的二线治疗的疗效和安全性。这项研究规模比较小（n=66），入组的是对吉西他滨+铂类化疗后进展的BTC患者，按照1：1的比例接受瑞戈非尼治疗或者安慰剂对照。近年年初ASCO-GI会议上已经报道了初步的结果，瑞戈非尼显著延长PFS（3.0月 vs 1.5月，P=0.004），疾病控制率达到了70%（安慰剂组33%），但两组的OS相似（5.3月 vs 5.1月，P=0.21）。在目前的报告中，研究者分析了不同部位的BTC患者的PFS情况，但整体而言，在各种部位的肿瘤中，中位PFS相似，在肝内胆管细胞癌、胆囊癌和肝门部胆管癌中，瑞戈非尼的PFS数据都优于安慰剂，而在肝外胆管癌中，与安慰剂相似（但病例量很少，只有9例，所以结果还不确定）。对于化疗耐药的BTC患者，瑞戈非尼值得尝试。
来自国内的一项单臂研究显示，白蛋白结合紫杉醇+替吉奥化疗的效果不错（部分缓解率27.5%），胆囊癌的效果似乎格外好，部分缓解53.8% (7/13)。
