因为疫情的关系, ASCO 2020 年会改成了线上会议。这次会议上最受我关注的就是两个国产靶向药的表现了。我们现在已经知道了这两项研究结果都是阳性的，那就是就是阿帕替尼用于晚期肝癌的二线治疗, 与安慰剂相比, 可以显著改善患者生存（AHELP 研究）（Abstract 4507）; 多纳非尼用于晚期肝癌的一线治疗, 患者的生存期优于索拉非尼（ZGDH3 研究）（Abstract 4506）。
恒瑞公司对阿帕替尼的研究结果讳莫如深, 迟迟不肯向外界透露数据。从摘要看，2017 年 5 月就已经完成了所有患者的入组，1 年之后应该就可以完成所有患者的随访，但拖了两年才公布了数据，可见过程非常艰难。这是一个将阿帕替尼用于索拉非尼或 FOLFOX 化疗失败之后的二线治疗研究，一共入组了 393 例患者，按照 2:1 的比例接受阿帕替尼 750 mg/d 或安慰剂口服。从主要终点看，这是一个阳性的结果。两组患者的中位 OS 分别为 8.7 月和 6.8 月（HR=0.785，P=0.0476）。次要终点方面，PFS 获益比较大, 中位 PFS 分别为 4.5 月和 1.9 月 (HR=0.471，P<0.0001)。此外，两组 ORR 分别是 10.7% 和 1.5%。
根据 PFS 和 ORR 的数据，可以说阿帕替尼显示出一定的抗肿瘤活性。晚期肝癌目前已经上市的 5 个靶向药物，也只有仑伐替尼的 ORR 可以超过 10%，其他 4 个药物的 ORR 跟索拉非尼相似，普遍在 5% 左右（上图）。从 PFS 的数据看，阿帕替尼可以有效抑制肿瘤进展，但可惜的是，抗肿瘤活性转化成患者最终的生存获益相对较小，HR 在 0.8 左右的水平，可能跟药物耐药相对较快，或者药物毒性相对较大，患者难以耐受长期治疗有关。
多纳非尼同样是一个国产的小分子靶向药物，分子结构和作用机理跟索拉非尼都非常相似。与恒瑞公司的低调做法不同，泽璟医药对这项研究的结果事先张扬。在今年 1 月份发现研究达到了主要终点之后，就宣布了研究结果是阳性的。现在终于把其中的部分数据公布了出来。这是一个开放标签、优效性设计的随机对照研究。研究一共入组了 668 例未接受系统治疗的晚期肝癌患者，按照 1:1 的比例随机接受多纳非尼 0.2 g/d 或索拉非尼口服。主要终点方面，相对于索拉非尼, 多纳非尼显著改善患者的 OS，两组的中位 OS 分别为 12.1 月和 10.3 月（HR=0.831，P=0.0363）。次要终点方面，两组之间没有差异。两组的中位 PFS 分别为 3.7 月和 3.6 月（P=0.2824），ORR 分别为 4.6% 和 2.7%（P=0.2448）。在 3 级及以上的毒性方面，多纳非尼有一些优势，两组的发生率分别是 57.4% 和 67.5%（P=0.0082），而 SAE 的发生率分别是 16.5% 和 20.2%，则没有统计学差异(P=0.2307)。
这项研究的结果难以解读。一个药物要延长生存期，一般要通过争取 ORR 并推迟 PFS 来实现。索拉非尼的神话是不提高 ORR，只推迟 PFS 就可以延长生存；而多纳非尼的奇迹在于既不争取 ORR，也不推迟 PFS，也能赢得生存的优势。从数据上看，多纳非尼和索拉非尼的抗肿瘤活性相似 （PFS 和 ORR 都没有差别），但是 OS 却出现了统计学差异，虽然 HR 超过了 0.8 的水平（有优势，但优势有限）。基于该研究是开放标签设计的特性，研究者多少会倾向于多纳非尼这个试验药物，也许多纳非尼组的患者接受了更多的二线治疗。另外，因为多纳非尼 3 级及以上不良事件发生率稍低，这客观上也为患者的后线治疗提供了更多的可能。
注：题图来自于 ASCO 官网。
