晚期肝癌一线治疗:多纳非尼优于索拉非尼?

在去年的 ASCO 年会上,多纳非尼公布了与索拉非尼头对头对比、用于晚期肝癌一线治疗、开放标签、随机对照的 III 期临床试验(ZGDH3 研究)的结果。当时,读了会议摘要之后,曾经写过一篇短评,后来看了口头报告的幻灯片,产生过一些疑问。现在,多纳非尼已经在国内被批准用于晚期肝癌的一线治疗,而这项研究的结果终于全文发表在 JCO 杂志上,我们终于可以读到一些更详细的数据。然而,我的疑问并没有消除。

研究结果方面,与索拉非尼相比,多纳非尼显著延长了患者的总生存期(OS),但未延长无进展生存期(PFS),抗肿瘤活性与索拉非尼相似(客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)相似),不良反应发生率方面低于索拉非尼。论文中提及,这是一个非劣效设计转优效结果的研究。也就是说,如果非劣效的标准达成了,监管部门允许进一步做优效方面的结论。按照这些研究结果,多纳非尼被批准用于晚期肝癌的一线治疗是情理之中的事情。

一个可靠的主要研究终点方面的获益,需要有次要研究终点的支持。 然而,这项研究结果有些不同。主要终点 OS 方面,多纳非尼显著优于索拉非尼:全分析集人群中,中位 OS:12.1 vs 10.3 月,HR=0.831,95% CI 0.699 to 0.988,P=0.0245(ASCO 口头报告中的 P 值是0.0363);如果看 ITT 人群,两组之间的差异则有所缩小(HR=0.839,P=0.0309)。然而多纳非尼在推迟肿瘤进展方面(PFS:HR=0.909,95% CI 0.763-1.082,P=0.0570)和缩小或稳定肿瘤方面(ORR:5.8% vs 3.6%,P=0.2448;DCR:30.8% vs 28.7%,P=0.5532)并没有差异。也就是说,两个关键的次要疗效指标(PFS 和 ORR)并不能支持主要疗效指标(OS)方面的获益。

一般情况下,因为后线治疗的稀释,OS 方面的获益一般会小于 PFS 方面的获益,表现为 OS 这个终点上的 HR 值要大于 PFS 这个终点上的 HR。 而这项研究中,OS 方面的获益却大于 PFS 方面的获益。Llovet 教授曾经总结过晚期肝癌药物临床试验的规律,一般情况下,治疗组和对照组之间 PFS 方面的 HR 在 0.7 以下(最好 0.6 以下,越低越好),OS 这终点上达到统计学差异的把握才比较大。而这项研究中 PFS 方面的 HR 为 0.909,OS 也一样出现了统计学差异。近期的几项研究也印证了 Llovet 教授提出的这个规律,例如 AHLEP(二线:阿帕替尼 vs 安慰剂)、 ORIENT-32(一线:信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物 vs 索拉非尼)、IMbrave150(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs 索拉非尼) 研究也都呈现这样的规律,我也将这几项研究加入了下图中,然而多纳非尼的这项研究(ZGDH3 那个点)则不符合这个规律,有些离群。

HR PFS vs OS.png

中位停药时间较早,但是两组患者生存曲线的差异却出现得比较晚。 多纳非尼的中位用药时间是 3.6 月(IQR 1.8-6.6 月),也就是说在 3.6 月后一半以上的受试者停止了用药(主要原因是肿瘤进展),6.6 月后 75% 的受试者停止用药。然而,从生存曲线上看,两组患者出现生存率的差异从 7.5 月才开始(下图)。那这意味着,不到四分之一患者的持续用药,贡献了多纳非尼相对于索拉非尼在 OS 方面的获益。

duration of exposure vs OS.png

此外,多纳非尼在索拉非尼的基础上,对分子式上的一个基团进行了改造,据称获得了更优越的药理学特性,可以将药物的剂量降低,但不降低疗效。根据文中提到的未发表的数据,即使多纳非尼的剂量只有索拉非尼的一半(分别是 0.2 g bid 和 0.4 g bid),但多纳非尼的血药浓度要比索拉非尼高不少,这可以解释为什么多纳非尼的疗效会更好。但是,血药浓度高了之后,不良事件的发生率应该会更高,然而,≥G3 TRAE 的发生率多纳非尼却比索拉非尼低很多(38% vs 50%,P=0.0018),但是 SAE 的发生率两者之间则没有差异(7% vs 7%,P=1.0)。因此,血药浓度这个解释难以调和疗效和安全性方面的差异。 但文中又提到了一项未发表的数据,说粪便和尿液中潜在的毒性代谢产物的浓度在多纳非尼组更低,但排泄物中的代谢物浓度跟毒性之间存在什么关联,有些难以理解。

那问题来了,多纳非尼获批之后,临床患者如何选择呢?

现在已经有两种联合治疗的疗效被 III 期研究证实全面超过索拉非尼,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A 组合)信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(双达组合)在 OS、PFS、ORR 方面均超过了索拉非尼单药治疗,并且接受 T+A 组合治疗的患者生活质量也优于索拉非尼。所以,对于未接受过系统治疗的肝癌患者而言,这两种联合治疗应作为一线治疗选择,除非存在免疫治疗或者贝伐珠单抗治疗的禁忌,或者在这些一线治疗进展之后,才需要考虑多纳非尼这些分子靶向药物的单药治疗。 另外,仑伐替尼联合帕博利珠单抗之类的 PD-1 抗体(可乐组合及相似的联合)及阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(双艾组合)也在 Ib/II 期临床试验中显示出了较强的抗肿瘤活性,也是值得作为一线治疗的尝试。