在多次推迟公布研究结果之后，默沙东和卫材公司终于宣布 LEAP-002 研究未达到主要研究终点。LEAP-002 研究是在未经系统治疗的不可切除肝癌中，将仑伐替尼联合帕博利珠单抗（“可乐组合”） 与仑伐替尼联合安慰剂做头对头比较的 III 期临床试验。研究采用的是双主要终点设计，包括 PFS 和 OS 两个主要终点。先说我的观点：尽管 III 期研究失利，可乐组合仍然是晚期肝癌治疗中最强效的系统治疗方案；如果将帕博利珠单抗换成国产的 PD-1 抗体则该治疗方案的可及性非常好，仍然应该是晚期肝癌一线治疗的一项选择。 不过，因为 III 期研究失利，可乐组合不会被各大指南作为高级别的推荐。
这项研究被广泛关注和讨论，如下 4 个问题可能是被关注的焦点。
问题 1. 为什么不选择索拉非尼作为对照？
三四年前，仑伐替尼凭借 REFLECT 研究 这样一个非劣效设计的 III 期临床试验在全球上市，与索拉非尼一同成为了晚期肝癌的标准一线治疗方案。但是，后来开展的晚期肝癌一线治疗的临床试验都选择了索拉非尼作为对照，而不是仑伐替尼，原因大家都清楚。从药物开发角度讲，选择索拉非尼这个抗肿瘤活性相对较低的药物作为对照，赢得临床试验的可能性会更高。
但是 LEAP-002 研究为什么选择仑伐替尼作为对照呢？这应该是监管方面的要求，不管是美国 FDA 还是中国的 CDE，对肿瘤的联合治疗都有一定的要求，需要做到疗效析因，即排除无效的药物混在联合治疗中一同获得审批。COSMIC-312 研究就是一个典型的例子，这项研究除了设置了卡博替尼联合阿替利珠单抗的联合治疗组，还增加卡博替尼单药组，以证明在卡博替尼的基础上增加阿替利珠单抗之后疗效得到进一步提高。在 REFLECT 研究中，仑伐替尼单药对索拉非尼在 OS 上本就有微弱的优势（HR=0.92，95% CI：0.79-1.06）， PFS 方面则优势巨大（HR=0.66，95% CI：0.57–0.77）。如果 LEAP-002 以索拉非尼对照，即使出现了 OS 在统计学上的显著改善，也很难确定增加了帕博利珠单抗是否进一步提高了疗效。因为即使帕博利珠单抗一点效果也没有，通过使用更大的样本量、选择更多的合适的患者（例如乙肝相关肝癌患者）也可能会带来统计学上的阳性结果。因此，LEAP-002 研究以仑伐替尼作为对照应该是监管方面的要求，以证明增加帕博利珠单抗的确进一步增加了疗效。
而目前，其他达到主要研究终点的 III 期研究，对照组选择的都是索拉非尼。等研究数据公布之后，可以通过网络荟萃分析的方法来间接比较这些联合治疗的疗效和安全性。
问题 2. 事后诸葛亮的话，LEAP-002 有什么设计缺陷？
新闻稿中提到，与仑伐替尼单药相比，增加帕博利珠单抗出现了 PFS 和 OS 改善的趋势，但还没有透露具体数据，不知道获益的绝对值有多少，但我推测该研究采用双主要终点设计是最大的缺陷。
PFS 方面
仑伐替尼的特点就是很长的中位 PFS，在 REFLECT 研究中单药的 PFS 就达到了 7.4 个月，从下表中，我们也可以看到目前 III 期研究达到主要终点的联合治疗，它们的 PFS 也达不到这个数值。
上表中可乐组合的数据来自单臂的1b期 KEYNOTE-524 研究的数据。我相信这样的数据大概率也会在 LEAP-002 研究中重复出来，因为我们的实际应用中的印象就是：即使将帕博利珠单抗换成其他 PD-1 抗体也会有相似的抗肿瘤疗效，大部分病人有不同程度的肿瘤缩小或坏死，ORR 在 30% 以上（Huang C, et al. Biomark Res 2021），少部分病人有降期后根治性切除的机会，被药物完全治愈的病人也并不罕见。
在 1b 期的 KEYNOTE-524 研究中，在仑伐替尼联合帕博利珠单抗的 PFS 为 8.6月，跟仑伐替尼单药治疗的历史数据 7.4 月相比，估算 HR=0.86，在有限的样本内，很难获得统计学差异，除非存在特别长的拖尾效应。此外，根据 Llovet 教授的经验，如果 PFS 方面的 HR 在 0.86 的水平，远大于 0.6，可以推测 OS 方面很难出现统计学差异。当然，Llovet 教授的这个推算在免疫治疗时代可能会失灵，因为免疫治疗的生存拖尾效应（治疗有效的病人的疗效会比较持久），会改变生存曲线的形状，从而难以“线性”推断。另外，PD-1 抗体在未经选择人群中从来都不擅长提升 PFS。例如，在 KEYNOTE-394 研究中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗对中位 PFS 的提升只有 0.3 月。
如果跨研究对比，REFLECT 研究中，在 PFS 上，仑伐替尼 vs 索拉非尼 HR=0.66；IMbrave150 研究中，T+A 组合（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗） vs 索拉非尼 HR=0.65。也就是说，相对应索拉非尼，仑伐替尼单药在 PFS 方面的获益与 T+A 组合这样的相似。做个类比，在 PFS 方面，仑伐替尼这个尖子生的成绩已经很优秀了，想通过补课再进一步提高成绩显得不太现实。因此，在 PFS 这个主要研究终点上，几乎没有取胜的可能，白白让这个终点给消耗掉了 alpha 值。
OS 方面
这个终点上即使能赢，也会很勉强。最近几年，TKI 药物治疗进展后的二线治疗越发丰富，以至于索拉非尼在各个 III 期研究中的中位 OS 也越来越长，最近 3 项选择索拉非尼作为对照组的 III 期研究中（CheckMate 459、IMbrave150 和 COSMIC-312），索拉非尼组的中位 OS 达到了 13.2-15.5 月（取均值 14.5 月），而目前没有一项研究选择仑伐替尼作为对照药物。根据 REFLECT 研究推算，OS 这个终点上，仑伐替尼 vs 索拉非尼的 HR=0.92，那再有了二线治疗加持后，仑伐替尼组目前的中位 OS 可能可以达到 14.3-16.8 月（取均值 15.8 月）。如果仑伐替尼跟帕博利珠单抗之间真的存在协同作用，按照 KEYNOTE-524 这个 Ib 期研究的良好结果来推算，可乐组合的中位 OS 达到了 22 月，与仑伐替尼单药相比还是有可能出现有统计学和临床意义的差异。
但跨研究的 OS 参考价值非常有限，把 OS 给拆成 PFS 与进展后生存的计算更加可靠一些。因为可乐组合与仑伐替尼单药相比，在 PFS 上的差异也就一两个月，而仑伐替尼单药进展之后还是有药可以用，例如 IO 单药或者现在获批的 T+A 方案，而仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗后就几乎没有了药物治疗的选择。这样一来，仑伐替尼单药组的进展后的生存应该会比可乐组合要强一些。本来相对于仑伐替尼单药组，联合治疗在 PFS 方面的改善就不多，后线治疗又进一步稀释了获益，即使有免疫治疗的拖尾效应，OS 方面赢的可能性就小了。而 OS 这个终点也不能独享 0.05 的 alpha 值，因为已经被 PFS 这个终点消耗掉了一些，中期分析也会进一步消耗，最后 OS 这个终点出现阳性的结果的可能性也会变得更小。
问题 3. T+A 或双达组合疗效优于可乐组合？
这项研究的失败，并不意味着可乐组合（或者仑伐替尼联合各种 PD-1 抗体的组合）的失败，更不意味着贝伐联合的组合（T+A 方案或双达方案）在疗效上超过了可乐组合。不管是 T+A 组合的 IMbrave150 研究还是双达组合（信迪利单抗+贝伐珠单抗）的 ORIENT-32 研究，对照组选择的都是索拉非尼这个比较弱的药物作为对照。这两个组合在 OS 和 PFS 方面都超过了索拉非尼。而如果跨研究比较的话，这两个贝伐联合的组合至少在 PFS 上无法超过仑伐替尼单药，更加不可能超过可乐组合。待 LEAP-002 的研究数据公布之后，可以做一下网络荟萃分析，我估计可乐组合的疗效数据很可能全面超过索拉非尼。因此，LEAP-002 研究的失利并不能说 T+A、双达这样的组合就会超过可乐组合，相反可乐组合大概率在 ORR 和 PFS 等疗效指标上会超过 T+A 或双达这样的组合，此外还有更低的疾病进展率（参考上表）。
此外，近期，TKI 联合 PD-1 抗体也有一项研究达到了主要研究终点，即双艾组合（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）与索拉非尼相比，显著改善了 OS 和 PFS，预计今年的 ESMO 上会公布研究数据。但是，如果按照当前 CDE 联合治疗的原则，这样的临床试验可能不会被批准，或者需要增加一个阿帕替尼单药治疗作为一个臂以实现疗效析因。基于同样的原因，双艾组合想借助这个研究在美国寻求上市也存在障碍。同样，即使双艾组合的 III 期研究达到了主要研究终点，也不能说双艾组合的疗效优于可乐组合。
问题 4. 仑伐替尼联合 PD-1 抗体的组合还有一席之地吗？
随着 LEAP-002 研究的失败，未来很长一段时间内，在国际上，T+A 组合将会是晚期肝癌优选的一线治疗方案，国内还有双达组合，双艾组合也即将成为另一选择。虽然 HIMALAYA 研究也达到了主要研究终点，但毕竟 OS 获益有限，且治疗的疾病进展率相很高，所以只能作为次选。临床实践中，基于指南推荐、比较高的抗肿瘤活性、确切的 OS 获益、优秀的用药体验（影响生活质量的不良反应相对较少）等原因，我们会首先向患者推荐贝伐联合的方案（ T+A 或双达组合）作为优选一线治疗，但这几种场景下我们会选择仑伐替尼联合 PD-1 抗体的组合：
- 经济上不能承受贝伐珠单抗的使用费用的患者。尽管贝伐珠单抗国产化了，但是不管是进口的安维汀还是国产的达攸同，自费使用的话，每个周期的费用达到了 1 万元以上。而仑伐替尼已经有多家国产仿制药，原研药卖得也不算贵，联合上一个国产的 PD-1 抗体，经济上可及性要好很多。
- 存在贝伐珠单抗使用禁忌的患者。严重的或未经处理的食管胃底静脉曲张是贝伐珠单抗的使用禁忌，这些病人可以首选仑伐替尼联合 PD-1 抗体的组合。
- 潜在可切除的患者。一些患者如果处于临界可切除状态，希望通过药物治疗联合或不联合局部治疗达到肿瘤降期从而转化切除。可乐组合可能是一个最佳的选择，因为其抗肿瘤活性最高，治疗进展的比例最低。
- 贝伐联合的组合治疗进展的患者。 尽管将可乐组合用于这个情形缺乏证据，但贝伐联合的组合的任何后线治疗都缺乏证据。从机理上讲，贝伐珠单抗这种单纯的抗血管生成药物进展之后，改用仑伐替尼这样泛靶点的药物应该可能会有效，并且我们也的确观察到了部分患者获益。
