即使接受了潜在根治性的治疗（手术切除或射频消融），肝细胞癌患者仍有较高的复发风险。但长久以来，一直缺乏疗效被公认的辅助治疗。目前，欧美的肝癌指南不推荐患者在手术后接受辅助治疗，而中国的指南基于两项研究者发起研究，推荐术后辅助 TACE 治疗。药物治疗方面，各家指南都还没有确切的推荐，特别是 STORM 研究（肝癌术后辅助治疗：索拉非尼 vs 安慰剂）失败之后，这个领域更是蒙上了很深的阴影。与索拉非尼这样的小分子靶向药物相比，免疫治疗的耐受性更好，已经改变了晚期肝癌的治疗面貌，也有希望作为术后辅助治疗，以推迟肿瘤复发，延长患者生存。
目前，多项术后辅助的临床试验正在开展（下表），现在终于有一项研究公布了期中分析的结果了，并且是一项阳性的研究结果。2023 年 1 月 19 日，罗氏公司宣布了 IMbrave050 研究在预设的中期分析中达到了主要研究终点，即与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）可以显著改善患者的无复发生存期（RFS）。详细的结果预期在今年的 AACR 会议上公布。
IMbrave050 研究是一项随机对照的 3 期研究，入组的是接受过手术切除或者射频消融的肝细胞癌患者，这些患者存在一些术后复发的高危因素。对于手术切除患者，高危因素包括：肿瘤直径>5cm、肿瘤数目超过 3 枚、血管侵犯（包括微血管侵犯或 Vp1-2 型的肉眼癌栓）、肿瘤差分化；对于消融患者，高危因素包括：肿瘤单发者，直径 2-5cm，或肿瘤肿瘤数目不超过 4 枚，多肿瘤直径不超过 5cm。入组患者按照 1:1 的比例随机接受 T+A 方案辅助治疗，最长 1 年或 17 个周期，或主动监测。因为术后辅助 TACE 治疗是中国肝癌高危患者的标准治疗，所以允许患者在随机分组前接受一次 TACE 治疗。主要研究终点是 RFS。现在，这项研究在中期分析中达到了主要研究终点，即与主动监测相比，T+A 方案可以显著推迟或降低术后肿瘤复发。
这项研究无疑具有历史意义，终于有药物被严格的随机对照研究证实可以改善患者 RFS，在肝癌术后辅助治疗终于有了确切可用的药物治疗了。
但是，这个领域还是存在一些悬而未决的问题：
- 这项研究能不能达到总生存期（OS）的关键次要终点？ 个人人为，目前药物治疗的更大可能是推迟复发，而不是减少复发。抗血管生成药物通过抑制新生肿瘤的血供，也会推迟新生肿瘤被增强的影像扫描的检出时间。因此，OS 这个关键次要终点可能很难达到。另外，IMbrave050 研究允许对照组的患者在肿瘤复发之后交叉到治疗组，免费接受 T+A 治疗。而 T+A 方案目前晚期肝癌的标准一线治疗，在疗效和副作用方面几乎达到了最佳的平衡，因此对照组的患者复发后交叉到 T+A 治疗，可能会稀释治疗组的疗效。 T+A 方案能不能成为肝癌术后辅助治疗的标准，也取决于 OS 这个终点能否达到。如果能同时改善 RFS 和 OS，那 T+A 方案将成为标准治疗，日后的临床试验都应该选择他作为对照；如果只是改善 RFS，未改善 OS，那用药之前需要跟患者充分讨论，告知患者治疗的疗效和局限性，是否需要在手术恢复后就开始治疗以预防复发，还是等待肿瘤复发了再做积极治疗。
- 靶向（贝伐珠单抗）联合免疫治疗（阿替利珠单抗）可以改善患者 RFS，那单独使用免疫治疗能否达到相似的效果？ 目前 PD-1 或 PD-L1 单抗单药用于肝癌术后辅助治疗的临床试验有多项，但结果都还没有揭晓，但预期今年内都会纷纷出炉，期待看到免疫单药治疗对 RFS 的改善。
- 会不会像肾细胞癌那样，相似的治疗方案用于辅助治疗，但结果却不相同？ 肝细胞癌的治疗方案在一定程度上跟肾细胞癌有些相似。免疫治疗用于肾癌术后辅助治疗出现了不同的结果（一项研究是阳性的，其他都是阴性的）。那 IMbrave050 的阳性结果能不能被同类研究给重复出来？目前阿斯利康公司在开展一项 EMERALD-2 研究，这项研究分 3 个队列，分别是：PD-L1 抗体（度伐利尤单抗）+贝伐珠单抗，度伐利尤单抗+安慰剂，和安慰剂对照。该研究的结果也非常值得期待，除了采用的是安慰剂对照的盲性设计，对研究提出了更高的要求；设计上有了免疫单药组，也可以帮助疗效析因，回答在免疫治疗的基础上增加贝伐珠单抗是否可以进一步改善 RFS。另外，如果 EMRALD-2 研究也能出现阳性结果，将会加强医生和患者对 PD-L1 抑制剂联合贝伐珠单抗方案用于辅助治疗的信心；否则如果只有一项的研究结果是阳性的，而其他同类研究的结果是阴性的，就显得有些偶然。
