今年的 ASCO 年会的主题是“癌症治疗的艺术与科学：从关怀到治愈（The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure）”。对于肝胆肿瘤而言，今年的 III 期研究只有两项公布结果，但仍有不少研究可以潜在改变临床实践，值得关注。除了 CheckMate 9DW（晚期肝癌一线治疗：纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 索拉非尼或仑伐替尼）会公布结果，本来还有至少两项术后辅助治疗的 III 期研究要公布结果的，但不知道是因为期中分析事件数不够还是其他原因，在会前都撤回了摘要。有一项来自国内的晚期肝癌一线治疗的 III 期研究，虽然达到了主要研究终点，但新意不足，只获得了壁报展示的机会。
按照惯例，今年继续总结一下肝胆肿瘤领域的研究进展，分成了肝癌（肝细胞癌，HCC） 和胆道系统肿瘤（BTC） 两部分。
肝细胞癌（HCC）
晚期肝癌
CheckMate 9DW：纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于晚期肝癌一线治疗的 III 期研究（#LBA4008）
这项研究需要等到明日才能公布主要结果，到时候本公众号会跟进报道。目前已知的信息是该研究达到了主要研究终点，即与索拉非尼或仑伐替尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（“O+Y 方案”）用于晚期肝癌的一线治疗，显著改善了患者的 OS，但同时可能带来了比较多的免疫相关不良反应。
SCT-I10A（PD-1 单抗）联合 SCT510（贝伐珠单抗类似物）用于晚期肝癌一线治疗的 III 期研究（#4092）
这是一项在国内开展的多中心 III 期研究，评价的是来自国内神州细胞公司的 SCT-I10A（PD-1 抗体）联合 SCT510（贝伐珠单抗类似物）用于晚期肝癌一线治疗疗效和安全性。因为同类的已经有了 IMbrave150 和 ORIENT-32 研究达到了主要研究终点，并且已经获批上市，现在又多了一个同类研究，可能是因为创新性不够，所以只获得了壁报展示的机会。
研究结果方面，与索拉非尼相比，这两个药物的联合显著改善了 OS 和 PFS，ORR 也更高。
今年年初，这个组合已经在国内申报上市，国内的肝癌患者也许可能会多一个更廉价的选择。壁报内容上看，存在不少笔误，还有一些地方值得推敲之处：
- 索拉非尼组有 16% 的患者未接受影像学评估，这是因为是开放标签的研究，随机到索拉非尼组的患者依从性不佳，从而导致出组率偏高？
- 中心影像评估的结果也有些怪异。从既往的研究看，接受贝伐珠单抗或索拉非尼这些以抗血管生成作为主要作用机理的药物治疗，mRECIST 评估的 ORR 应该会比 RECIST v1.1 评估的 ORR 高不少，但这项研究中独立影像评估的两个 ORR 数值很接近。
- 壁报中还有多处文字错误，例如把“mRECIST”标准误写成“mRECIST v1.1”，“TRAE”应为“TEAE”，因为不太可能有这么高比例的治疗相关不良反应。
CARES-310 研究（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗）公布最终 OS 的结果（#4110）
CARES-310 研究是将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（“双艾组合”）与索拉非尼头对头比较，用于晚期肝癌的一线治疗的多中心 III 期研究。在前年的 ESMO 会议上，该研究已经报道了期中分析的结果。当时的数据已经显示了双艾组合与索拉非尼相比在 OS、PFS 和 ORR 等多个终点上的获益。但当时随访时间较短，OS 的事件数还没有成熟，目前两组的中位随访分别达到了 22.1 月和 14.9 月，OS 的事件数成熟，所以是最终的 OS 分析结果。
与此前期中分析的结果一致，与索拉非尼相比，双艾组合显著改善患者的 OS，中位 OS 分别为 23.8 月和 15.2 月（HR=0.64，95%CI 0.52-0.79，P<0.0001），两组的 2 年生存率分别 49.0% 和 36.2%；3 年生存率分别为 37.7% 和 24.8%。
进一步随访的 PFS 和 ORR 结果也保持稳定。两组的 ORR 分别达到了 26.8% 和 5.9%，中位缓解持续时间则分别为 17.5 月和 9.2 月。
一线治疗方面，在目前现有的靶向联合免疫治疗基础上联合局部治疗等其他治疗可能会让患者进一步获益。
SHATA-001：索拉非尼联合 HAIC 或 TACE 用于晚期肝癌一线治疗的随机对照研究（#4113）
这是一项单中心的随机对照研究，入组的是晚期肝癌患者，按照 2:1 的比例随机接受索拉非尼联合肝动脉灌注化疗（HAIC）或索拉非尼联合经肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗。
研究一共入组了 207 例患者。主要终点方面，索拉非尼联合 HAIC 具有更好的 OS 获益，中位 OS 分别为：15.6 和 11.2 月（HR=0.53，P<0.001）。其他终点方面，PFS 也更优（中位 PFS：6.9 vs 4.2 月，HR=0.51，P<0.001）。ORR 的差别也很大，RECIST v1.1 评估的 ORR 分别为 46.8% 和 10.6%，mRECIST 评估的 ORR 分别为 45.4% 和 25.8%。另外，HAIC 的安全性也更好，两组的 G3/4 TRAE 分别为 39.3% 和 56.7%。
可惜的是，摘要和壁报中都没有提供患者的基线数据，不确定是否是患者的选择倾向导致了这样的结果，因为 TACE 组的 ORR 远低于历史对照。例如 EMERALD-1 研究中 TACE 联合安慰剂组的 ORR 接近 30%（RECIST v1.1 标准），而本研究中 TACE 联合索拉非尼也只有 10.6%。
TACE 联合恩沃利单抗和仑伐替尼用于不可切除肝癌一线治疗的单中心、单臂研究（#4108）
这项研究共入组了 38 例患者，BCLC B 期和 C 期各占一半左右，C 期患者中主要是门静脉分支癌栓或肝外转移。这些患者接受 TACE 联合仑伐替尼口服（8 或 12mg qd）和恩沃利单抗（PD-L1 抗体）皮下注射（300mg q3w）。
主要终点方面，RECIST v1.1 和 mRECIST 标准评估的 ORR 分别为 47.7% 和 78.9%，DCR 均为 78.9%。中位 PFS 为 7.6 月，中位 OS 则未达到，1 年生存率 88.9%。17 例患者在治疗后达到了手术切除标准，其中 16 例（42%）接受了 R0 切除，切除患者中，pCR 率达到了 31.3%，MPR 率为 56.3%。系统联合 TACE 治疗较为安全，≥G3 TRAE 为 52.6%。
另外还有一项 HAIC 联合替雷利珠单抗和仑伐替尼用于合并门静脉癌栓患者的单臂、单中心研究（#4103），研究入组 29 例患者，其中 10 例是 vp4 型门静脉癌栓，RECIST v1.1 和 mRECIST 标准评估的 ORR 分别为 58.6% 和 69.0%，DCR 均为 93.0%。其中 1 例患者在治疗后接受了手术切除。
目前系统治疗联合局部治疗广泛用于晚期或不可切除肝癌的一线治疗，但这种做法还缺少确切的证据。期待随着 [[LEAP-012]]、[[EMERALD-3]] 等研究的结果揭晓，为这种积极的治疗手段的临床应用提供依据。但在强效系统治疗基础上，增加 TACE 或 HAIC 治疗是否可以进一步增效，目前的高级别证据依然缺少。
TACE、TKI 联合或不联合 SBRT 用于门静脉癌栓患者一线治疗的随机对照研究（#4102）
这是一个单中心的随机对照研究，入组了 112 例合并门静脉癌栓的肝癌患者，按照 1:1 的比例接受立体定向放疗（SBRT）联合 TACE 和单独 TACE 治疗；另外，同期还合并使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（可以选择索拉非尼、多纳非尼和仑伐替尼）口服。疗效方面，两组的 RECIST v1.1 评估的 ORR 分别为 72.1% 和 40.5%，mRECIST 评估的 ORR 分别为 81.4% 和 66.7%；两组的中位 PFS 分别为 9.8 和 4.9 月（HR=0.587，P=0.025）；两组的 OS 分别为 17.9 和 9.6 月（HR=0.54，P=0.017）。看起来在 TACE 联合靶向药物的基础上增加 SBRT 可以进一步提高局部控制率，但壁报中没有完整报道安全性的数据。另外，也没有报道所使用的 TKI 的种类。
系统化疗联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼用于晚期肝癌的一线治疗的单臂、单中心研究（#4112）
HAIC 或 TACE 这些局部治疗联合系统治疗显示出了较强的抗肿瘤活性，然而局部治疗毕竟是有创性治疗。这项研究使用的是 mFOLFOX7 方案的系统化疗联合双艾组合用于晚期肝癌的一线治疗。研究共入组了 35 例晚期肝癌患者，其中近 2/3 合并门静脉癌栓，60% 有肝外转移。
疗效数据出乎意料的好，RECIST v1.1 和 mRECIST 评估的 ORR 分别为 60% 和 68.6%，其中 21 例（60%）后续接受了手术切除，8 例达到了病理学完全缓解。9 月 PFS 和 OS 分别为 81.5% 和 95.7%。不良反应方面，G3/4 TRAE 甚至低于双艾组合的历史数据，仅有 40%。
研究者对这个方案的有效性充满信心，已经开展了一项双艾组合联合系统化疗，对比双艾组合联合 HAIC 治疗的随机、对照、非劣效设计的 III 期研究（#TPS4193）。
目前晚期肝癌的一线优选治疗都是基于 PD-L1/PD-1 单抗的联合治疗，而治疗失败后的二线治疗选择很少。下面这两项二线及后线治疗的单臂研究很值得关注。
C-CAR031 细胞治疗用于晚期肝癌后线治疗的 I 期研究（#4019）
C-CAR031 是一种 CAR-T 细胞治疗，靶点是 GPC3，同时接合了 TGF-β 受体 II 显性负装，算是新一代的 CAR-T 细胞治疗。这项 I 期研究除了需要探索合适的剂量，还需要初步评估疗效。
至今年年初，研究共入组了 24 名受试者，包括了 4 个剂量组。入组的所有受试者都是 BCLC C 期，接受过中位 3.5 线的前期治疗。治疗的安全性看起来不错，没有剂量限制的毒性发生，也没有免疫效应细胞相关神经毒性综合征出现。细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为 91.7%，但只有 1 例是 3 级。
疗效方面，在所有的剂量组中，90.9% 的患者可以观察到肿瘤缩小，DCR 和 ORR 分别为 90.9% 和 50%。而在最高的剂量组的 7 例患者中，ORR 57.1%。
对于成本较高的 CAR-T 细胞治疗，如果 ORR 能达到 50%，个人觉得这是一个比较合理的及格线。
瑞戈非尼联合帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗的 II 期研究（#4007）
这些国际多中心、单臂的 II 期研究，评估的是瑞戈非尼和帕博利珠单抗的联合用于晚期肝癌二线治疗的疗效。瑞戈非尼的初始剂量是 90mg qd，用药 3 周，停药 1 周。如果患者在第一个疗程内可以耐受，后面可以增加至 120mg qd 的剂量。国内上市的瑞戈非尼是每粒 40mg，跟这个剂量有些差别。
研究一共入组了 95 例患者，队列 1 的患者一线接受的是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A 方案”）治疗，共 68 例；队列 2 的患者接受的是其他的免疫治疗，共 27 例。中位随访 7.1 月后，队列 1 和队列 2 的 ORR 分别为 5.9% 和 11.1%，DCR 分别为 48.5 和 63.0%（RECIST v1.1 标准），中位 PFS 分别为 2.8 和 4.2 月。整体而言，这些疗效数据显得比较一般，但二线治疗这个领域的非常值得探索。
可切除肝癌
NeoLeap-HCC：帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于可切除肝癌围手术期治疗的多中心、单臂研究（#4120）
这是我们中心牵头开展的一项多中心研究，评估的是帕博利珠单抗联合仑伐替尼（“可乐组合”）用于伴有高危复发因素的可切除肝癌的围手术期治疗的 II 期研究。研究入组的超米兰标准的可切除肝癌，如果肿瘤特征符合米兰标准，则需要根据影像组学的方法预测存在微血管侵犯。入组受试者接受仑伐替尼 8 mg 或 12mg qd 口服，帕博利珠单抗 200mg q3w 静滴。用药 3 周期后评估手术。手术后至少 4 周后，开始可乐组合的辅助治疗，术后最长使用 12 月。
除了我们中心（复旦大学肝癌研究所），还有东方肝胆外科医院、瑞金医院和中山大学附属第一医院 3 家中心参与了这项研究。研究一共入组了 43 例患者，其中分别有 18、21 和 4 例患者的肿瘤分期为 BCLC A、B 和 C 期，中位肿瘤直径 7.3cm，42 例患者肿瘤特征超过了米兰标准（单发肿瘤直径不超过 5cm；或 2-3 枚肿瘤，直径不超过 3cm）。 截至至 2023 年年底，所有患者的入组均已经完成并完成了新辅助阶段的治疗，手术后的中位随访 5.7 月。术前 3 个周期治疗的影像评价方面，42 例患者有至少一次影像评估，RECIST v1.1 和 mRECIST 评估的 ORR 分别为 11.9% 和 47.6%，疾病控制率均为 90.5% 。手术前肿瘤缩小的比例分别为 78.6% 和 83.3%。 经过 3 个周期的药物治疗后，40 例患者接受了 R0 手术切除；有 3 例患者未接受手术，其中 1 例肿瘤破裂出血、1 例肿瘤进展、1 例拒绝手术。整体而言，手术较为安全，但有 1 例患者出现了急性肝功能衰竭导致了术后死亡。
主要终点方面，接受切除的 37 例 HCC 患者中，主要病理缓解（MPR，定义为存活肿瘤细胞占瘤床比例不超过 50%）37.8%，其中 3 例达到了病理学完全缓解。 另外有 2 例患者术后病理诊断是 HCC 和 ICC 的碰撞癌，如果算上这 2 例患者，MRP 率 38.5%。 药物治疗相关的不良反应跟以往的报道相一致，不过≥G3 TRAE 的发生率只有 14%，这主要是因为我们在手术后调整药物剂量做得非常积极。
胆道系统肿瘤
依沃西单抗联合化疗用于晚期 BTC 的一线治疗的单臂研究（#4095）
这是一项单臂的探索性研究，评估的是康方公司的依沃西单抗 （AK112，靶向 PD-1/VEGF 的双特异性抗体）联合 GC 化疗用于晚期 BTC 的一线治疗。研究样本量比较小，总共入组了 22 例受试者，其中一半左右是肝内胆管癌。
疗效数据看起来很不错，14 例患者评估为 PR，ORR 达到了 63.6%，中位 PFS 和中位 OS 则分别为 8.5 和 16.8 月。不良反应相对较高，≥G3 的 TRAE 发生率达到了 86.4%，其中贫血达到了 40.9%，这点比较怪，可能部分跟化疗和 AK112 都相关；其他的不良反应主要是粒细胞减少和血小板减少，另外，高血压的发生率 18.2%，主要应该跟 AK112 针对了 VEGF 这个靶点相关。
此前的 [[IMbrave151]] 研究评估的是阿替利珠单抗（PD-L1 单抗）联合贝伐珠单抗和 GC 化疗用于晚期 BTC 的一线治疗。该研究发现，在免疫联合化疗的基础上增加贝伐珠单抗，在数值上延长了 PFS，但并没有提高 ORR，跟这项研究显示的很高的 ORR 有比较大的差别。希望这项研究能进一步扩大样本量，以提供一个更有信心的可靠结果。
替雷利珠单抗联合 sitravatinib 用于晚期 BTC 的二线治疗的 II 期研究（#4018）
这是一项在韩国开展的 II 期研究，一共入组了 43 例接受了一线治疗失败的晚期 BTC 患者，如果一线用过了免疫治疗，也可以入组。sitravatinib 是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，主要作用机理是抗肿瘤血管生成。在中位随访 10.5 月后，主要终点方面，DCR 65.1%，这达到了预设的疗效结果。ORR 20.5%，中位 PFS 4.9 月，中位 OS 10.3 月。治疗安全性方面，sitravatinib 的不良反应相对较少。分子标志物方面，同源重组缺陷（HRD）的患者 ORR 更高、PFS 和 OS 都更长，可能是潜在疗效预测指标。基于这些数据，不知道百济公司有没有意愿将这个组合继续往 III 期研究推进。
ABC-07：SBRT 联合化疗 vs 化疗用于局部晚期胆管癌的随机对照 II 期研究（#4006）
这项研究入组的受试者是局部晚期、不可切除的胆管癌患者。注册患者在接受 4 个周期的 GC 化疗后，如果没有出现疾病进展，则按照 2:1 的比例随机。随机后的患者都继续完成 2 个周期的化疗，此后一组接受 SBRT 放疗，另一组则接受额外的 2 个周期的化疗。
研究共入组了 69 例患者，大部分（84.1%）是肝门胆管癌，中位肿瘤直径 3.5 cm。主要终点方面，两组 PFS 分别为 8.6 和 9.0 月（HR=1.00，95%CI 0.58-1.70，P=0.989），两组 OS 分别为 19.4 和 14.2 月（HR=0.79，95%CI 0.41-1.51，P=0.47）。从这两个数据看，使用 SBRT 来替代最后两个周期的 GC 化疗，疗效显得一般。
