去年 11 月， 阿斯利康公司宣布 EMERALD-1 研究达到了主要研究终点 ，对于适合 TACE 的肝癌患者（主要是中期肝癌和部分门静脉远端分支癌栓的晚期肝癌），这里统称“局部晚期肝癌”。在介入治疗（TACE）的基础上增加度伐利尤单抗（PD-L1 单抗）和贝伐珠单抗（VEGFA 单抗）显著推迟无进展生存期（PFS）。在刚刚召开的 ASCO GI 2024会议上（摘要号：LBA432），研究的主要结果发布。
EMERALD-1 研究入组的是不适合手术切除、此前未接受过 TACE 或系统治疗的肝细胞癌患者，排除了肝外转移或 Vp3-4 型门静脉癌栓（门静脉主干或左右分支癌栓）的患者。因为可能用到贝伐珠单抗，也排除了严重食管胃底静脉曲张和半年内上消化道出血的患者。
研究采用的双盲设计，一共分位 3 组：
- A 组：TACE +度伐利尤单抗（D）+贝伐珠单抗的安慰剂（D+TACE）；
- B 组：TACE +度伐利尤单抗（D）+贝伐珠单抗（B）（D+B+TACE）；
- C 组：TACE +两个药物的安慰剂（Placebos+TACE）。
TACE 可以选择载药微球 TACE（dTACE）或传统 TACE（cTACE）。值得一提的是，这个研究中的 TACE 联合系统治疗的模式跟我们的临床应用有比较大的差别。 在前 16 周内，研究者根据患者对首次 TACE（联合度伐利尤单抗或安慰剂）的效果，可以选择重复 TACE 治疗，最多 4 次。在 16 周以后，不再增加 TACE 治疗，仅接受药物或安慰剂治疗。前 16 周内，度伐利尤单抗或安慰剂的使用是 1500mg，每 4 周用一次；16 周以后，度伐利尤单抗（或对应的安慰剂）1120mg 联合贝伐珠单抗（或对应的安慰剂）15mg/kg，每 3 周用一次。TACE 治疗至少 7 天后开始第一次度伐利尤单抗（或对应的安慰剂）用药，末次 TACE 治疗至少 14 天后，开始贝伐珠单抗（或对应的安慰剂）。这种相对保守的联合治疗方式，应该是处于安全性考虑。而 C 组患者在 16 周以后，不管是否还有可能从 TACE 治疗获益，就停止了所有治疗，存在伦理上的担忧。
研究一共入组了 616 例患者，按照 1:1:1 的比例随机分配到 3 组中，其中 57% 是 BCLC B 期肝癌，乙肝相关肝癌占 1/3 左右。
随访截止至 2023 年 9 月，PFS 最终分析的事件数已经成熟，进行了最终的 PFS 分析。主要终点方面，中心影像评估的 PFS（RECIST v1.1 标准），与单独 TACE 相比，联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗，显著改善 PFS（15.0 vs 8.2 月，HR=0.77，95%CI 0.61-0.98，P=0.032），达到了主要研究终点。
关键次要终点方面，在 TACE 基础上只联合度伐利尤单抗（D+TACE），PFS 则没有得到改善（10.0 vs 8.2 月，HR=0.94，95%CI 0.75-1.19，P=0.638）。值得一提的是， 这是研究最初的主要终点，2020年则改成了次要终点。这也跟我们的临床印象相似，因为对 PD-1/PD-L1 抗体原发耐药的患者大约有 40% 的比例，用或不用免疫治疗在 PFS 上的差别不大。
治疗有效率方面，TACE 基础上增加度伐利尤单抗或者度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗都可以在数值上提高 ORR，3 组的 ORR 分别为 41%（D+TACE）、43.6%（D+B+TACE） 和 29.6%（TACE）。 不良反应方面，跟临床印象基本一致，3 组 SAE 分别为 36.2%、48.1% 和 31.0%；跟药物可能相关的 3-4 级 AE 分别为 6.5%、26.6% 和 6.0%，跟 TACE 可能相关的 3-4 级 AE 分别为 9.1%、8.4% 和 8.5%。
那患者的总生存期（OS）能改善吗？这个研究的的另一个关键次要终点是 B 组 vs C 组的 OS，目前 OS 期中分析的事件数已经达到了（51% 的成熟度），但没有达到统计学差异，还需要进一步随访才能确定。可惜本次结果中没有展示一下 OS 的趋势。
这项研究的可贵之处在于使用的双盲设计，即研究者不知道患者的分组。TACE 是按需治疗的，而开放标签带来的问题是，如果研究者看到肿瘤进展的趋势，可能会额外给患者使用一次 TACE 治疗，避免肿瘤进展，从而可能影响 PFS 这个关键终点的评估。
那系统治疗应该成为中期肝癌的标准治疗吗？ 尽管目前 PFS 的主要终点达到了，但是 OS 能不能改善存在很大的悬念，或者退一步，能不能看到 OS 改善的趋势也并不确定。因此，系统治疗联合 TACE 还不足以成为中期肝癌的标准治疗。 目前的亚组分析显示，对于符合 up-to-7 标准的患者的 PFS 获益跟超 up-to-7 标准的患者相当（HR 分别为 0.73 和 0.78），但获益水平不是特别高，因此对于肿瘤负荷较大或者较低的患者都未必能看到 OS 的显著获益。
还有一些同类研究正在开展，都是在以中期肝癌为主的患者中，探索 TACE 基础上增加系统治疗可以进一步增效。另外，随着系统治疗疗效的提升，TACE 治疗也遭到了系统治疗的直接挑战，已经有一些研究者发起研究在将系统治疗直接与 TACE 做头对头的比较。未来的趋势应该是，对于适合 TACE 的患者，首选 TACE 联合或不联合系统治疗；对于预期对 TACE 获益比较有限的患者，系统治疗可能应该作为首选。而这些治疗模式的改变需要基于 OS 的获益，而不仅仅是 PFS 的获益。
